徐运清医生的科普号

适用人群（一）在晚期姑息治疗中的应用1.专家意见：MSS/pMMR的不可切除局部晚期或转移性结直肠癌患者，且ECOG评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI联合贝伐珠单抗方案作为一线姑息治疗的选择。2.疗程：cmFOLFOXIRI+贝伐珠单抗一线治疗，每4周期进行疗效评估；8周期后未出现疾病进展的患者进入维持治疗（5FU/LV或卡培他滨+贝伐珠单抗）。维持治疗期间出现疾病进展的患者进入或再引入二线治疗。若奥沙利铂相关外周神经毒性<2级，可推荐cmFOLFOXIRI +贝伐珠单抗再引入治疗。3.说明：意大利GONO研究小组，2007年一项发表在J Clin Oncol的FOLFOXIRI方案对比FOLFIRI一线治疗转移性结直肠癌的三期多中心随机对照临床试验结果显示，FOLFOXIRI组缓解率（response rate，RR）显著高于FOLFIRI组（60%比34%，P<0.0001）［4］。2014年Falcone团队发表的TRIBE研究首次证实，与FOLFIRI+贝伐珠单抗相比，一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗能显著延长晚期结直肠癌患者的PFS（12.1个月比9.7个月）和提高ORR（65%比53%），奠定了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗在晚期结直肠癌姑息治疗中强烈治疗方案的基础［5］。值得注意的是，对于RAS/BRAF野生型的转移性左半结肠癌，NCCN指南推荐抗EGFR单抗联合两药化疗作为一线治疗方案，而FOLFOXIRI联合抗EGFR药物是否可以作为左半野生型转移性结直肠癌的一线姑息治疗策略，尚无足够临床数据。4.特殊人群的治疗推荐： NCCN指南建议BRAFV600E突变、ECOG评分0~1分的结直肠癌患者一线治疗使用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗。（二）在转化治疗中的应用1.专家意见：初始不可切除、但仅有肝或（和）肺转移或（和）可局部处理的淋巴结转移的MSS/pMMR的转移性结直肠癌，且ECOG评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI +贝伐珠单抗方案作为转化治疗的选择。其中RAS/BRAF野生型左半结直肠癌患者推荐cmFOLFOXIRI+抗EGFR单抗（西妥昔单抗）方案作为转化治疗的选择。2、说明：METHEP研究纳入125例初始不可切除或潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，与标准的两药化疗相比，FOLFIRINOX显示出更高的有效率，转化率高达67%［14］。一项多个国家的二期随机对照研究（OLIVIA研究）纳入既往未经治疗、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，结果显示，试验组（FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗）的ORR显著高于对照组（mFOLFOX6联合贝伐珠单抗）（81%比62%），R0切除率分别为49%和23%，总体手术切除率分别为61%和49%，中位PFS分别为18.6个月和11.5个月；试验组毒性虽高于对照组，但整体可控［15］。（三）改良三药方案在新辅助治疗中的应用1.专家意见：对于局部晚期（cT3~4或N2）直肠癌患者，且其ECOG体力状况评分0~1分（≤70周岁）或0分（71~75周岁），推荐cmFOLFOXIRI方案作为新辅助治疗的选择，通过强烈方案以达到肿瘤退缩的效果。2.疗程：术前新辅助cmFOLFOXIRI方案4~6周期，通过盆腔增强MRI评估肿瘤退缩情况，各中心根据MDT讨论和经验选择后续同步放化疗治疗。3.说明： FORTUNE研究是一项单臂二期临床试验，旨在评估术前cmFOLFOXIRI+选择性放疗在局部晚期直肠癌的疗效。该研究共纳入106例局部晚期直肠癌患者，术前应用cmFOLFOXIRI化疗4~6周期，根据退缩情况选择性放疗，病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）达20.4%（21/103），肿瘤降期率（ypT0~2N0M0）达42.7%（44/103），总体化疗耐受性良好；cmFOLFOXIRI化疗后共有12例患者进行了长程放化疗，pCR率为41.7%（5/12）；92例未接受长程放化疗者（包括2例化疗+短程放疗）的pCR率为17.4%（16/92）［24］。这一研究成果被NCCN指南引用和采纳［25］。目前，2020年版NCCN指南推荐cT4N+的局部晚期直肠癌可考虑单纯FOLFOXIRI三药新辅助化疗12~16周后再进行放化疗［25］。暂无FOLFOXIRI三药方案在结肠癌新辅助治疗中的数据报道。二、改良三药方案的用法与剂量1. cmFOLFOXIRI方案：奥沙利铂85mg/m2静脉滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m2静脉滴注90min，第1天；亚叶酸400mg/m2静脉滴注120min，第1天；5FU2400~2800mg/m2持续静脉滴注46~48h；每2周重复。2.靶向药物：贝伐珠单抗5mg/kg，首次静脉滴注>90min，之后静脉滴注30~60min，第1天，每2周重复；西妥昔单抗500mg/m2，首次静脉滴注>120min，之后静脉滴注>60min，第1天，每2周重复。在国内，邓艳红教授团队基于中国人群特点、3个化疗药物的作用机制特点和前期研究数据，认为铂类是剂量依赖型药物，剂量不宜调整，而5FU的范围较广取低值，伊立替康的毒性部分与5FU重叠，因此建议20%的剂量下调，形成了中国的改良三药cmFOLFOXIRI方案，将原方案中的伊立替康由180mg/m2减少至150~165mg/m2，5FU由3200mg/m2减少至2400~2800mg/m2。该中心的一项回顾性研究共纳入113例局部晚期和199例转移性结直肠癌患者，使用中国改良版cmFOLFOXIRI +靶向治疗（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）方案，对其中177例进行了初步疗效评估，疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）达93.8%，ORR达63.8%，部 分 缓 解 率（partial response，PR）达61.6%；3级以上粒细胞缺乏、疲劳及贫血发生率分别为22.1%、11.2%和8.9%，严重不良事件（粒缺性发热、肠穿孔）发生率为6.4%［30］。三、不良反应管理经剂量改良后，cmFOLFOXIRI用于中国结直肠癌人群治疗的不良反应可控，安全性良好，其中常见的3级及以上不良事件主要包括中性粒细胞减少、腹泻和乏力。TRIBE2研究中采用FOLFOXIRI方案的药物剂量强度过高，在不良事件方面，一线治疗期间FOLFOXIRI组最常见的3~4级不良事件是腹泻（17%）和中性粒细胞减少（50%）［6］。而采用cmFOLFOXIRI在我国结直肠癌人群中的3~4级中性粒细胞减少发生率为42.5%，腹泻、乏力以及恶心呕吐发生率分别仅为2%、3.8%和8.5%，较标准剂量FOLFOXIRI方案的不良反应发生率明显降低，患者化疗的完成率也得到有效提高［24，30］。参考文献：［1］郑荣寿，孙可欣，张思维，等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］. 中华肿瘤杂志，2019，41（1）：1928. DOI：10.3760/cma.j.issn.02533766.2019.01.005.［2］André T，Shiu KK，Kim TW，et al. Pembrolizumab inmicrosatelliteinstabilityhigh advanced colorectal cancer［J］.NEngl J Med，2020，383（23）：22072218. DOI：10.1056/NEJMoa2017699.［3］Falcone A，Masi G，Allegrini G，et al. Biweekly chemotherapywith oxaliplatin，irinotecan，infusional Fluorouracil，andleucovorin：a pilot study in patients with metastatic colorectalcancer［J］. J Clin Oncol，2002，20（19）：40064014. DOI：10.1200/JCO.2002.12.075.［4］Falcone A，Ricci S，Brunetti I，et al. Phase III trial of infusionalfluorouracil， leucovorin， oxaliplatin， and irinotecan（FOLFOXIRI） compared with infusional fluorouracil，leucovorin，and irinotecan（FOLFIRI）as firstline treatment formetastatic colorectal cancer：the Gruppo Oncologico Nord Ovest［J］. J Clin Oncol，2007，25（13）：16701676. DOI：10.1200/JCO.2006.09.0928.［5］Cremolini C，Masi G，Lonardi S，et al. Initial therapy withFOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer［J］. N Engl J Med，2014，371（17）：16091618. DOI：10.1056/NEJMoa1403108.［6］Cremolini C，Antoniotti C，Rossini D，et al. UpfrontFOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction afterprogression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed byFOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients withmetastatic colorectal cancer（TRIBE2）：a multicentre，openlabel，phase3，randomised，controlled trial［J］. Lancet Oncol，2020，21（4）：497507. DOI：10.1016/S14702045（19）308629.［7］Souglakos J，Androulakis N，Syrigos K，et al. FOLFOXIRI（folinic acid，5fluorouracil，oxaliplatin and irinotecan）vsFOLFIRI（folinic acid，5fluorouracil and irinotecan）as firstline treatment in metastatic colorectal cancer （MCC） ：amulticentre randomised phase III trial from the Hellenic OncologyResearch Group（HORG）［J］. Br J Cancer，2006，94（6）：798805.DOI：10.1038/sj.bjc.6603011.［8］Hurwitz HI，Tan BR，Reeves JA，et al. Phase II randomized trialof sequential or concurrent FOLFOXIRIbevacizumab versusFOLFOXbevacizumab for metastatic colorectal cancer（STEAM）［J］. Oncologist，2019，24（7）：921932. DOI：10.1634/theoncologist.20180344.［9］Jolien T，Nagtegaal ID，Punt CJ. BRAF mutation in metastaticcolorectal cancer［J］. N Engl J Med，2009，361（1）：98. DOI：10.1056/NEJMc0904160.［10］Yokota T，Ura T，Shibata N，et al. BRAF mutation is apowerful prognostic factor in advanced and recurrent colorectalcancer［J］. Br J Cancer，2011，104（5）：856862. DOI：10.1038/bjc.2011.19.［11］Richman SD，Seymour MT，Philip C，et al. KRAS and BRAFmutations in advanced colorectal cancer are associated withpoor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin oririnotecan：results from the MRC FOCUS trial［J］. J Clin Oncol，2009，27（35）：59315937. DOI：10.1200/JCO.2009.22.4295.［12］Cremolini C，Loupakis F，Antoniotti C，et al. FOLFOXIRI plusbevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstlinetreatment of patients with metastatic colorectal cancer：updatedoverall survival and molecular subgroup analyses of the openlabel，phase3TRIBE study［J］. Lancet Oncol，2015，16（13）：13061315. DOI：10.1016/S14702045（15）001229.［13］Zarour L，Anand S，Billingsley K，et al. Colorectal cancer livermetastasis：evolving paradigms and future directions［J］. CellMol Gastroenterol Hepatol，2017，20，3（2）：163173. DOI：10.1016/j.jcmgh.2017.01.006.［14］Ychou M，Rivoire M，Thezenas S，et al. A randomized phase IItrial of three intensified chemotherapy regimens in firstlinetreatment of colorectal cancer patients with initially unresectableor not optimally resectable liver metastases. The METHEP trial［J］. Ann Surg Oncol，2013，20（13）：42894297. DOI：10.1245/s104340133217x.［15］Gruenberger T，Bridgewater J，Chau I，et al. Bevacizumabplus mFOLFOX6 or FOLFOXIRI in patients with initiallyunresectable liver metastases from colorectal cancer：the OLIVIAmultinational randomised phase II trial［J］. Ann Oncol，2015，26（4）：702708. DOI：10.1093/annonc/mdu580.［16］Garufi C，Torsello A，Tumolo S，et al. Cetuximab plus chronomodulated irinotecan，5fluorouracil，leucovorin andoxaliplatin as neoadjuvant chemotherapy in colorectal livermetastases：POCHER trial［J］. Br J Cancer，2010，103（10）：15421547. DOI：10.1038/sj.bjc.6605940.［17］Hu H，Wang K，Huang M，et al. Modified FOLFOXIRI with orwithout cetuximab as conversion therapy in patients with RAS /BRAF wildtype unresectable liver metastases colorectal cancer：the FOCULM multicenter phase II trial［J］. Oncologist，2020，26（1）：e90e98. DOI：10.1634/theoncologist.20200563.［18］Modest DP，Martens UM，RieraKnorrenschild J，et al.FOLFOXIRI plus panitumumab as firstline treatment of RASwildtype metastatic colorectal cancer：the randomized，openlabel，phase II VOLFI study（AIO KRK0109）［J］. J Clin Oncol，2019，37（35）：34013411. DOI：10.1200/JCO.19.01340.［19］Ji JH，Park SH，Lee J，et al. Prospective phase II study ofneoadjuvant FOLFOX6 plus cetuximab in patients withcolorectal cancer and unresectable liveronly metastasis［J］.CancerChemother Pharmacol，2013，72（1）：223230. DOI：10.1007/s0028001321901.［20］Folprecht G，Gruenberger T，Bechstein WO，et al. Tumourresponse and secondary resectability of colorectal liver metastasesfollowing neoadjuvant chemotherapy with cetuximab：the CELIMrandomised phase 2trial［J］. Lancet Oncol，2010，11（1）：3847.10.1016/s14702045（09）703304.［21］Ye LC，Liu TS，Ren L，et al. Randomized controlled trial ofcetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wildtypeunresectable colorectal liverlimited metastases［J］. J Clin Oncol，2013，31（16）：19311938. DOI：10.1200/jco.2012.44.8308.［22］Carrato A，Abad A，Massuti B，et al. Firstline panitumumabplus FOLFOX4or FOLFIRI in colorectal cancer with multiple orunresectable liver metastases：a randomised，phase II trial（PLANETTTD）［J］. Eur J Cancer，2017，81：191202. DOI：10.1016/j.ejca.2017.04.024.［23］Rodel C，Liersch T，Becker H，et al. Preoperativechemoradiotherapy and postoperative chemotherapy withfluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locallyadvanced rectal cancer：initial results of the German CAO/ARO/AIO04randomised phase3trial ［J］. Lancet Oncol，2012，13（7）：679687. DOI：10.1016/S14702045（12）701870.［24］Zhang J，Huang M，Cai Y，et al. Neoadjuvant chemotherapywith mFOLFOXIRI without routine use of radiotherapy for locallyadvanced rectal cancer［J］. Clin Colorectal Cancer，2019，18（4）：238244. DOI：10.1016/j.clcc.2019.07.001.［25］Benson AB，Venook AP，AlHawary MM，et al. NCCNGuidelines Insights：Rectal Cancer，Version6.2020［J］. J NatlCompr Canc Netw，2020，18（7）：806815. DOI：10.6004/jnccn.2020.0032.［26］Conroy T，Lamfichekh N，Etienne PL，et al. Total neoadjuvanttherapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiationin patients with locally advanced rectal cancer：final results ofPRODIGE23phase III trial，a UNICANCER GI trial［J］. J ClinOncol，2020，38：4007.DOI：10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4007.［27］Rouanet P，Rullier E，Lelong B，et al. Tailored treatmentstrategy for locally advanced rectal carcinoma：fiveyear results ofthe French phase ll，randomized，multicenter GRECCAR4trial［J］. J Clin Oncol，2020，38（15）：653663. DOI：10.1097/DCR.0000000000000849.［28］Masi G，Vivaldi C，Fornaro L，et al. Total neoadjuvantapproach with FOLFOXIRI plus bevacizumab followed bychemoradiotherapy plus bevacizumab in locally advanced rectalcancer：the TRUST trial［J］. Eur J Cancer，2019，110：3241.DOI：10.1016/j.ejca.2019.01.006.［29］Sunakawa Y，Fujita K，Ichikawa W，et al. A phase I study ofinfusional 5fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin and irinotecanin Japanese patients with advanced colorectal cancer who harborUGT1A1*1/*1，*1/*6or *1/*28［J］. Oncology，2012，82（4）：242248. DOI：10.1159/000337225.［30］蔡月，邓儒，胡华斌，等. 改良剂量的FOLFOXIRI化疗方案（氟尿嘧啶，奥沙利铂，伊立替康）治疗结直肠癌的安全性和初步疗效分析［J］. 中华胃肠外科杂志，2018，21（9）：10451050.DOI：10.3760/cma.j.issn.16710274.2018.09.013.［31］Hahn KK，Wolff JJ，Kolesar JM. Pharmacogenetics andirinotecan therapy［J］. Am J Health Syst Pharm，2006，63（22）：22112217. DOI：10.2146/ajhp060155.［32］Minami H，Sai K，Saeki M，et al. Irinotecan pharmacokinetics/pharmacodynamics and UGT1A genetic polymorphisms inJapanese：roles of UGT1A1*6and*28［J］. Pharmacogenet Genomics，2007，17（7）：497504. DOI：10.1097/FPC.0b013e328014341f.［33］MartinezBalibrea E，Abad A，MartínezCardús A，et al. UGT1Aand TYMS genetic variants predict toxicity and response ofcolorectal cancer patients treated with firstline irinotecan andfluorouracil combination therapy［J］. Br J Cancer，2010，103（4）：581589. DOI：10.1038/sj.bjc.6605776.［34］Desai AA，Innocenti F，Ratain MJ. Pharmacogenomics：road toanticancer therapeutics nirvana？［J］. Oncogene，2003，22（42）：66216628. DOI：10.1038/sj.onc.1206958

贝伐珠单抗是利用重组 DNA 技术制备的一种人源化单克隆抗体 IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制 VEGF 与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗被应用于多种恶性肿瘤的治疗。归纳整理贝伐珠单抗用于不同疾病、不同人群、不同情况的给药剂量，以期对临床有些许帮助。1、用于不同疾病转移性结直肠癌 (mCRC)贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。国内说明书推荐剂量：联合化疗方案时，5 mg/kg 体重，每两周给药一次(5 mg/kg/q2w)或 7.5 mg/kg 体重，每 3 周给药一次(7.5 mg/kg/q3w)，持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。FDA 说明书推荐：联合 IFL 方案时，5 mg/kg，q2w；联合 FOLFOX4 方案时，10 mg/kg，q2w；如使用含贝伐珠单抗方案的一线治疗后发生进展，可联合以「氟尿嘧啶+伊立替康」或「氟尿嘧啶+奥沙利铂」为基础的化疗方案继续应用，建议剂量为 5 mg/kg，q2w 或 7.5 mg/kg，q3w。非小细胞肺癌 (NSCLC)国内说明书推荐：贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞 NSCLC 的一线治疗。贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多 6 个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为 15 mg/kg 体重，每 3 周给药一次(15 mg/kg/q3w)。FDA 说明书推荐：一线用于非鳞状细胞 NSCLC，联合「卡铂+紫杉醇」，剂量为 15 mg/kg，q3w。复发性胶质母细胞瘤（rGBM）贝伐珠单抗静脉输注推荐剂量为 10 mg/kg 体重，每两周给药一次(10 mg/kg/q2w)。难治性、复发性或转移性宫颈癌（美国 FDA 批准）与「紫杉醇+顺铂」或「紫杉醇+托泊替康」方案联用，推荐剂量为 15 mg/kg，q3w。复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（美国 FDA 批准）初次手术切除后的 III/IV 期疾病贝伐珠单抗推荐剂量为一次 15 mg/kg，每 3 周 1 次(15 mg/kg/q3w)，与「紫杉醇+卡铂」化疗方案合用最多 6 周期，随后单独使用贝伐珠单抗 15 mg/kg/q3w，本药的总用药时间最多 22 周期或持续用药直至疾病进展（以先到者为准）。铂耐药者贝伐珠单抗推荐剂量为一次 10 mg/kg，每 2 周 1 次(10 mg/kg/q2w)，与以下任一化疗药物合用：紫杉醇、聚乙二醇化多柔比星脂质体、托泊替康（每 1 周 1 次）；贝伐珠单抗一次 15 mg/kg，每 3 周 1 次(15 mg/kg/q3w)，与托泊替康（每 3 周 1 次）合用。铂敏感者贝伐珠单抗一次 15 mg/kg，q3w，与「卡铂+紫杉醇」联用 6-8 个周期，随后单用本药，一次 15 mg/kg，q3w，持续用药直至疾病进展。贝伐珠单抗一次 15 mg/kg，q3w，与「卡铂+吉西他滨」联用 6-10 个周期，随后单用本药，一次 15 mg/kg，q3w，持续用药直至疾病进展。转移性肾癌（美国 FDA 批准）双周方案：10 mg/kg；3 周方案：7.5 mg/kg。肝细胞癌（美国 FDA 批准）使用阿替利珠单抗（Atezolizumab）1200 mg 后，使用贝伐珠单抗 15 mg/kg，q3w。放射性脑损伤（超说明书用法）贝伐珠单抗推荐剂量为 5 mg/kg，每 2 周 1 次(5 mg/kg/q2w)，共 4 个疗程；或贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 静脉滴注 1 次，每 3 周 1 次，根据病情使用 2～4 个疗程。不适用于存在出血、囊变的放射性脑损伤病灶，有动脉血栓栓塞史或高风险患者应慎用。2、用于不同人群儿童与青少年对贝伐珠单抗在 18 岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确。但是有 18 岁以下人群使用本药出现除颌骨坏死以外其他部位骨坏死的报道，本药未批准用于 18 岁以下人群。老年人在老年人（65 岁及以上）中应用时不需要进行剂量调整。但是 65 岁以上老人用药可增加发生动脉血栓栓塞的风险，应慎用。3、剂量调整不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量，可根据临床实际情况暂停或永久停止使用。如出现胃肠道穿孔（包括胃肠道瘘形成、腹腔脓肿）、内脏瘘、气管食管瘘、4 级非胃肠道瘘、需医疗干预的伤口愈合并发症、3-4 级出血、重度动脉血栓事件、危及生命(4 级)的静脉血栓栓塞事件（包括肺栓塞）、可逆性后部脑病综合征、肾病综合征、坏死性筋膜炎、充血性心力衰竭，应永久停药。如出现高血压，可给予适当的抗高血压治疗；如出现无法控制的高血压，应暂停用药；如出现高血压危象或高血压脑病，应永久停药。如出现 24 小时尿蛋白高于或等于 2 g，应暂停用药；如 24 小时尿蛋白低于 2 g，可恢复用药。择期手术前至少 4 周，需暂停使用贝伐珠单抗。如出现轻度输液反应，应减慢滴注速度；如出现临床显著的输液反应，应暂停用药，待症状缓解后以较慢的滴注速度重新给药。如出现重度输液反应，应停药，并给予适当的治疗 [如肾上腺素、皮质类固醇、静脉给予抗组胺药、支气管扩张药和（或）供氧]。

什么是肝动脉灌注化疗？肝动脉灌注化疗并不是一种新的肝癌治疗技术，早在上个世纪70-80年代就已经开始。当时主要通过外科肝动脉置管或血管内介入技术，进行肝动脉插管完成化疗药物的灌注。与全身化疗相比，在肝动脉里灌注化疗药物能够增加肿瘤组织局部药物的浓度，同时减少化疗药物在其他器官的分布，从而产生较强的抗肿瘤作用且降低全身副反应。哪些患者建议做肝动脉灌注化疗？1、肝动脉灌注化疗适合伴有门静脉癌栓的肝癌患者，特别适合存在肝动脉－门静脉瘘，或者接受传统介入治疗但疗效不佳的肝癌患者。2、结直肠癌肝转移的患者。50%结直肠癌患者都会出现肝转移，但只有15%至20%的患者肝转移灶能够切除。那些无法切除的结直肠肝转移病灶，采用肝动脉灌注化疗，病灶局部药物浓度可达外周静脉化疗的数十倍，具有肿瘤局部控制率高，全身副反应小等优势。而且，即使是全身化疗产生耐药的方案，局部肝动脉灌注仍然可能有效。注：2019年《中国原发性肝癌诊疗规范》指出，Ⅱb期肝癌患者首选TACE治疗；但对于合并有血管侵犯的Ⅲa期患者，HAIC可作为有效的治疗选择方案。2020年版的《CSCO原发性肝癌诊疗指南》将HAIC治疗推荐用于单个肿瘤大于7cm且拒绝/或不适合外科切除的IIb-IIIa期患者，HAIC联合系统治疗用于IIIa期患者，HAIC治疗展开了新的篇章。肝动脉灌注化疗都打哪些药物？过去常规的肝动脉灌注化疗采用顺铂方案，但研究表明以顺铂为基础的化疗方案疗效并不理想。目前，无论是对于原发性肝癌还是结直肠癌肝转移的患者，都主要采用以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案（奥沙利铂，氟尿嘧啶，亚叶酸钙）。FOLFOX方案是晚期肝癌和结直肠癌获批的全身化疗方案，在晚期肝癌和结直肠癌患者中都展示出生存获益。肝动脉灌注化疗和传统介入有什么区别？与传统介入相比，肝动脉化疗灌注的化疗药物剂量大得多，尤其是氟尿嘧啶，剂量是传统介入的三倍多。在给药时间上，传统介入是短时间在肝动脉里注射化疗药物，而肝动脉灌注化疗是持续的滴注化疗药物，达48小时。传统介入治疗基本为1-2个月／疗程，而肝动脉灌注化疗采用3周／疗程的方案，从最大程度地发挥化疗的作用。肝动脉灌注化疗术后有哪些不良反应，如何处理？手术操作方面，肝动脉灌注可能存在导管相关并发症，包括动脉损伤，胃或十二指肠误灌注，脱管、堵管等，可通过调整导管位置，妥善固定导管，加强导管肝素化避免。由于较大剂量的化疗药物的加入，化疗灌注后容易出现骨髓抑制，表现为白细胞及血小板下降，化疗后可注射集落细胞刺激因子改善骨髓造血功能。另外，奥沙利铂容易引起外周神经炎，可口服营养神经药物缓解。脱发等常见于全身化疗的不良反应在动脉灌注中并不常见。近日，国际权威的《JAMAoncology》杂志连续发表两篇论文，为经肝动脉灌注化疗打call。其中一篇报道的是由中国广州的中山大学附属肿瘤医院（简称中肿）的教授们主持的临床试验。经肝动脉灌注化疗联合靶向药疗效大增2019年5月9日，中山大学附属肿瘤医院石明教授领衔的一项Ⅲ期研究在线发表于JAMA Oncology，该研究以索拉非尼联合奥沙利铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸（FOLFOX）方案的肝动脉灌注化疗（HAIC），显示疗效优于单用索拉非尼，而且安全性可接受。研究方法该研究为开放标签的随机临床试验，在中国的5家医院进行，包括中山大学附属肿瘤医院、广东医学院附属开平医院、中山大学附属第一医院、广州市第十二人民医院和南华大学附属第一医院。共筛选了818例患者，入组条件为：18岁或以上，病理确诊为肝细胞癌，不能做根治性手术或局部消融治疗，经2种影像学手段证实伴门脉侵犯，肝功能Child-Pugh A级，ECOG体力状态评分0~2分，先前未接受过针对肝细胞癌的治疗，至少有1个可测量病灶，器官功能良好。最终，有247例合格患者入组，按1∶1随机分配至索拉非尼+HAIC组或索拉非尼单药组。治疗方案：对照组为索拉非尼400mg每日2次口服（索拉非尼组）；试验组为索拉非尼（用法用量同对照组）+HAIC（SoraHAIC组），HAIC方案为：股动脉穿刺置管，第1天的0~2小时予奥沙利铂85mg/m2、2~3小时予甲酰四氢叶酸400mg/m2、第3小时氟尿嘧啶400mg/m2推注，随后氟尿嘧啶2400mg/m2持续输注46小时，每3周一次。HAIC结束后拔管，下次HAIC时再次置管。主要终点是意向性治疗人群的总生存（OS）。安全性评估在接受了至少1次研究治疗的患者中进行。研究结果疗效247例患者中，男性223例，女性24例，中位年龄49岁。中位随访期为10个月。SoraHAIC的中位OS显著长于索拉非尼组，分别为13.37个月和7.13个月（HR，0.35；P<0.001；图1A）。3个月、6个月和9个月的OS率两组分别为96% vs 87.7%、82.4% vs 59.0%、65.6% vs 24.6%。中位无进展生存（PFS）亦以SoraHAIC组更优（7.03个月 vs 2.6个月；P <0.001；图1B）。中位肝内PFS分别为8.07个月和3.1个月，差异显著（HR，0.28；P<0.001；图1C）。SoraHAIC组的缓解率大幅度高于索拉非尼组（RECIST标准：40.8% vs 2.46%；P<0.001），SoraHAIC组有14例患者肝内病灶达到mRECIST标准的完全缓解。OS亚组分析显示，所有亚组中均以索拉非尼+HAIC的临床获益更大（图2）。图1. SoraHAIC组和索拉非尼组的（A）OS、（B）PFS和（C）肝内PFS结果安全性SoraHAIC组与索拉非尼组治疗相关不良事件发生率总体相近，任一级别的不良事件发生率分别为95.16%和90.08%（P=0.15），3/4级不良事件发生率为53.23%和42.15%（P=0.10），严重不良事件发生率为32.26%和34.71%（P=0.69）。SoraHAIC组发生率高于索拉非尼组的3/4级不良事件包括中性粒细胞减少（9.68% vs 2.48%）、血小板减少（12.9% vs 4.96%）和呕吐（6.45% vs 0.83%）。研究结论此项随机Ⅲ期研究证明，与单用索拉非尼相比，索拉非尼联合HAIC用于伴门脉侵犯的肝细胞癌患者，显著延长OS达6.24个月，而且所有亚组分析的结果与总人群一致。索拉非尼联合HAIC还显著改善了PFS和总缓解率。而且，索拉非尼联合HAIC的安全性良好，毒性可接受。

共识一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗共识二：新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物，无须基于标志物指导用药，但具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用共识三：新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期，每2周期复查评估以制定后续治疗计划共识四：有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估共识五：末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗共识六：暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性，但须提防罕见风险共识七：新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况，包括主要病理缓解（mPR）率、完全病理缓解（pCR）率共识八：新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至一年共识九：不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导，降期后重新评估手术可能性共识一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗 自1994年Rosell和Roth分别发表两项经典的IIIA期NSCLC新辅助化疗的前瞻性随机对照研究至今，多项研究已经证明早期NSCLC新辅助化疗后进行手术与术后进行辅助化疗疗效相似，均较单纯手术提高患者的总体生存时间。由于新辅助/辅助化疗毒副作用明显，患者耐受性较差，无论新辅助还是辅助化疗较单纯手术，患者5年生存率仅提高5%左右。因此迫切需要耐受性好、有效的新辅助和辅助治疗可切除肺癌。与传统化疗相比，免疫治疗有更好的耐受性，同时与治疗相关的毒性对手术切除的影响较小，从而免疫新辅助/辅助治疗应运而生。 PD-1/PD-L1抑制剂杀伤肿瘤需要肿瘤细胞提呈抗原，然后被宿主T细胞识别。经抑制性抗体阻断免疫抑制的PD-1/PD-L1相互作用后，活化的T细胞能够释放细胞因子，并杀伤肿瘤细胞。因此，从机制上讲，当肿瘤体积较大时，抗原提呈细胞承担较大的抗原负荷，从而表现出更强的抗肿瘤T细胞应答。因此，新辅助免疫疗法将优于辅助免疫疗法，患者可获得更大的生存益处。同时多项临床前研究发现也证实了上述观点，在动物模型中，免疫新辅助治疗较免疫辅助治疗有更长的中位生存时间和更高的生存率。 虽然目前免疫新辅助治疗暂未有大型III期临床试验数据公布，但是现有多个II期临床试验结果表明，新辅助免疫治疗在早期NSCLC的综合治疗中可以发挥重要作用。Checkmate-159是一项II期临床试验，旨在评估I-IIIA期可切除非小细胞肺癌患者术前接受两个周期纳武利尤单抗的新辅助治疗的安全性和可行性。这项单臂研究招募了22名患者，其中20名患者接受了两个周期的纳武利尤单抗的单药治疗，该研究表明术前接受两个周期纳武利尤单抗新辅助治疗安全可控，主要病理缓解率可达45%，中位DFS和OS尚未达到。另一项II期临床试验TOP1501，旨在评估IB-IIIA期NSCLC患者术前接受两个周期帕博利珠单抗的新辅助治疗的安全性和可行性，该研究表明术前接受两个周期帕博利珠单抗新辅助治疗安全可控，主要病理缓解率可达28%，病理缓解≥50%的患者可达80%。另一项PD-L1抑制剂的II期临床研究LCMC3，研究表明在IB-IIIA期(选定的IIIB期)NSCLC患者中使用两个周期阿替利珠单抗新辅助治疗，安全可控，主要病理缓解率可达19%，病理完全缓解率可达5%，并且主要病理缓解率与PD-L1表达无关。 除了上述免疫单药新辅助治疗以外，新辅助免疫联合化疗显著提高了患者的主要病理缓解率。除了上述PD-1/PD-L1抑制剂单药的研究外，还有一些试验利用化疗和免疫治疗的组合作为新辅助治疗，有望进一步改善总体生存结果，包括改善病理反应。Shu和同事的一项II期研究，旨在探索IB-IIIA期NSCLC患者术前接受4个周期的阿替利珠单抗联合卡铂及白蛋白紫杉醇的新辅助治疗的安全性和有效性，结果表明该方案安全可控，主要病理缓解率达50%，完全病理缓解率达21.4%。另一项NADIM研究旨在评估IIIA期(N2或T4N0)NSCLC患者术前接受3个周期的纳武利尤单抗联合卡铂+紫杉醇的新辅助治疗的安全性和有效性，结果表明该方案安全可控，主要病理缓解率高达83%，完全病理缓解率更是高达71%，此外90%的患者出现了降级。目前正在进行的所有免疫新辅助的III期临床试验均采用了PD-1/L1抑制剂联合含铂双药化疗方案作为实验组。 综上，本共识建议可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗。具体方案可参考晚期获批一线方案。 共识二：新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物，无须基于标志物指导用药，但具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用 PD-1/PD-L1抑制剂已经改变了晚期NSCLC的治疗格局，但并不是所有的患者都能从中受益，在未经选择的驱动基因阴性的患者中，PD-1/PD-L1抑制剂单药的应答率约14%-20%。因此，寻找预测生物标记物来选择可能从PD-1/PD-L1抑制剂中受益的患者至关重要。目前证据最充分的是PD-L1， KEYNOTE-024、KEYNOTE-042结果分别表明，在PD-L1高表达或PD-L1表达阳性的患者中，帕博利珠单抗单药治疗优于标准化疗方案，同时PD-L1表达越高，患者从免疫治疗中获益也越明显，基于此各大指南推荐均推荐PD-L1作为驱动基因阴性的NSCLC患者免疫治疗的伴随诊断。同时IMPOWER110结果也表明，PD-L1高表达（TC3/IC3）的驱动基因阴性患者中，阿替利珠单抗单药治疗同样优于标准化疗方案。此外KEYNOTE-016、KEYNOTE-164、KEYNOTE-012、KEYNOTE-028及KEYNOTE-158部分结果表明MSI-H或错配修复缺陷实体瘤患者帕博利珠单抗单药治疗客观缓解率达39.6%，基于此FDA批准帕博利珠单抗用于既往治疗后病情进展或转移性MSI-H或错配修复缺陷实体瘤患者的治疗，这也是第一个基于生物标志物的泛癌种适应证。除了PD-L1、MSI-H，肿瘤突变负荷（TMB）也被认为是免疫治疗潜在的生物标记物，但是既往研究结果，无论是KEYNOTE-042、KEYNOTE-189回顾性分析，还是Checkmate-227前瞻性研究，均表明TMB无法有效预测免疫治疗单药或联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗的疗效。但是KEYNOTE-158结果表明，在既往治疗后病情进展或转移性的患者中， TMB高的患者使用帕博利珠单抗的疗效明显优于TMB低的患者，也正是基于此FDA批准了帕博利珠单抗单药治疗TMB高且既往治疗后病情进展或转移性性实体肿瘤。 与晚期NSCLC不同，早期NSCLC的免疫治疗尚在探索中，目前多项临床研究暂未发现可以预测免疫新辅助治疗疗效生物标志物。NEOSTAR研究表明，新辅助纳武利尤单抗单药或者联合伊匹单抗治疗I-IIIA期NSCLC，影像学CR/PR的患者较SD/PD的患者基线PD-L1表达水平更高，同时MPR患者较非mPR的患者基线PD-L1表达水平更高。而在LCMC3研究中，新辅助阿替利珠单抗治疗单药用于IB-IIIB期NSCLC患者，无论PD-L1表达高低均可观察到病理学缓解和mPR，同时也观察到TMB与病理缓解及mPR无相关性。同早期NSCLC的免疫治疗尚在探索中一样，早期NSCLC免疫治疗的生物标记物也在探索中，目前研究均为I/II期小规模的临床研究，包括PD-L1、TMB在内的生物标记物作用尚不明确，仍需进一步探索。 过去20年，随着EGFR、ALK等驱动基因的发现及治疗药物的产生，NSCLC走进了靶向时代，极大改善了晚期NSCLC患者的预后。而免疫检查点抑制剂也为晚期驱动基因阴性的NSCLC患者带来了长期获益。于是很多人探索免疫检查点抑制剂是否也能为驱动基因阳性的患者带来长期获益。Checkmate057是一项大型III期临床研究，旨在探索纳武利尤单抗单药对比紫杉醇用于一线治疗进展后的晚期非鳞NSCLC的疗效，该试验纳入了82名EGFR激活突变和21名ALK易位且接受了一线含铂双药化疗的患者，携带突变EGFR的亚组分析，纳武利尤单抗相比紫杉醇并没有带来OS及PFS的获益。另一项大型III期临床试验Keynote-010， 对EGFR突变的NSCLC患者的亚组分析同样显示，帕博利珠单抗对比紫杉醇并没有带来OS的获益。最近的一项来自真实世界的回顾性分析同样表明，EGFR突变及ALK重排的NSCLC患者不能从PD-1/PD-L1单药的治疗中获益。同时多项临床试验及回顾性研究表明，对于晚期EGFR突变或ALK重排的患者，在相应的靶向治疗基础上增加免疫检查点抑制剂的治疗并不能带来额外的获益，且增加毒副反应的发生。除了EGFR、ALK等驱动基因阳性的NSCLC免疫治疗疗效不佳，有研究表明STK11等基因是NSCLC中经常发生突变的抑癌基因，可能通过多种途径引起CD8+T细胞密度下降或功能异常从而影响肿瘤相关免疫应答。MYSTIC研究的时候分析发现，STK11突变的NSCLC患者接受度伐利尤单抗预后较差。而KEYNOTE-042的探索性分析显示无论STK11突变状态，接受帕博利珠单抗单药治疗的患者相对标准化疗均显示出更好的PFS、OS获益趋势。而且前期亦有STK11突变患者完全缓解的案例报道。目前，STK11突变时作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗的预后因素还是疗效预测的标记物，尚不明确，仍需进一步探索。 新辅助免疫治疗暂无明确预测作用的疗效标志物，无须基于标志物指导用药。尽管EGFR及ALK等驱动基因及STK11等负性基因在早期NSCLC免疫治疗中的作用尚不明确，但基于以上数据，建议具有EGFR敏感突变/ALK融合等疗效负性因素时须慎重使用。 共识三：新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期，每2周期复查评估以制定后续治疗计划 新辅助免疫治疗的目的是降低手术分期、提高切除率、及时治疗亚临床微转移病灶，新辅助免疫治疗周期短可能免疫治疗尚未发挥作用，周期太长可能肿瘤发生进展失去手术机会，因此确定新辅助免疫治疗周期至关重要。有临床前研究表明，原发肿瘤的存在似乎对新辅助免疫治疗的疗效很重要，而这种疗效与新辅助治疗后肿瘤切除的时间密切相关。目前，国际新辅助黑色素瘤联协会(INMC)根据不同临床试验的周期并防止耐药患者发生进展，建议新辅助治疗的时间为6至8周。目前早期NSCLC新辅助免疫治疗的结果均为I/II期临床试验，尚无大规模III期结果。包括Checkmate159、LCMC3、TOP1501在内的免疫单药新辅助治疗均为2个周期，第一个周期后28-56天行手术治疗。免疫联合化疗（NADIM、NCT02716038）或双免疗（NEOSTAR）新辅助治疗均为3-4个周期，一般手术在治疗结束后3-7周。目前免疫新辅助治疗在早期NSCLC的作用尚完全阐明，建议每两个周期复查，以评估肿瘤缓解情况，并决定后续治疗计划。综上，新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期，每2周期复查评估以制定后续治疗计划。 共识四：有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估 治疗开始后肿瘤缩小是新辅助治疗抗肿瘤活性的明显证据，客观缓解率是评价肿瘤缩小及抗肿瘤活性的重要指标。通常用CT评估NSCLC患者对新辅助治疗的反应。据报道，CT评估实体肿瘤反应评估标准(RECIST)是新辅助化疗后NSCLC患者OS的重要预测因子。然而，约有41%-45%的患者组织病理学反应与CT评估不相符。肿瘤的炎性、间质或纤维化成分的改变，可能会影响CT结果，导致CT无法准确预测新辅助治疗后的组织病理学反应。由于单纯的影像学通过连续测量这些患者肿瘤大小的变化来评估疗效的固有局限性，确定疗效可能需要影像结合分子成像。因此有研究认为， PET-CT评估新辅助治疗可能更有优势，因为肿瘤摄取FDG与增殖活性和剩余的活癌细胞数量密切相关。多项PET-CT的研究表明，PET-CT可以有效评估新辅助治疗的疗效。尽管多项PET-CT对新辅助治疗的反应可能与改善预后有关，但PET-CT在早期免疫新辅助治疗中的作用仍需进一步探索。此外近来有多项研究报道影像学结合肿瘤标记物或ctDNA可能与NSCLC患者预后的改善相关。综上，有条件的患者优选PET-CT评估新辅助免疫治疗获益，可结合肿瘤标志物或ctDNA负荷监测进行评估。 共识五：末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗 确定新辅助免疫治疗的手术时机是十分困难的，太早进行手术可能引起严重的手术并发症，而延迟手术可能导致肿瘤进展。确定最佳的免疫新辅助治疗和手术时机之前，重要的是要了解T细胞扩增周期和效应体细胞发挥效应的最佳时机，在什么时候切除肿瘤对抗肿瘤免疫的影响最小。从实验上来说，这可能是极具挑战性的；然而，最近的研究表明，通过系统的氘标记，随着时间的推移，测量人类抗原特异性T细胞反应是可能的，但是机制上手术最佳时机的确定仍需大量的基础研究及临床试验来确定。虽然目前早期NSCLC新辅助免疫治疗的结果均为I/II期临床试验，但同样值得我们参考。Checkmate159、LCMC3、TOP1501在内的免疫单药新辅助治疗均为2个周期，第一个周期后的28-56天行手术治疗，即免疫治疗结束后的1-5周。免疫联合化疗（NADIM、NCT02716038）或双免疗（NEOSTAR）新辅助治疗均为3-4个周期，一般手术在免疫新辅助治疗结束后3-7周。综上，推荐末次新辅助免疫治疗结束4-6周后可进行手术治疗。 共识六：暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性，但须提防罕见风险 免疫新辅助治疗后手术的安全性尚无明确结论，尽管多个临床试验显示，新辅助放疗或新辅助化疗后手术安全可控，但是可能会导致组织粘连，增加手术难度。因此很多人担心，免疫新辅助治疗会增加手术难度。目前免疫新辅助治疗的I/II期研显示免疫单药新辅助治疗引起的任何级别不良反应发生率约57%，3级以上不良反应发生率约为4.5%-8%，计划手术完成率78%-100%，与既往新辅助化疗及放疗的数据相似。NEOSTAR研究对免疫新辅助治疗后的手术难度及肺功能进行评估，结果显示免疫检查点抑制剂对手术切除率和手术复杂性影响较小，对围手术期预后无不良影响。一项来自美国纳入19名患者的回顾性分析显示：在转移或不可切的患者，经过免疫新辅助治疗后行肺部切除术是可行的，有较高的R0切除率，手术可能会有挑战，但是严重的并发症罕见。目前免疫新辅助对手术操作的影响及安全性尚无明确结论，仍需更多的研究来证实。综上，暂无证据显示新辅助免疫治疗影响手术操作难度及安全性，但须提防罕见风险。 共识七：新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况，包括主要病理缓解（mPR）率、完全病理缓解（pCR）率 在一项关于IIIA期和IIIB期NSCLC的前瞻性多中心II期研究中，Junker及其同事于1997年开发了一种肿瘤缓解分级系统，该系统基于28例肺鳞癌和12例肺腺癌新辅助联合化疗和放疗后的手术标本(62例)。并将这一结果与50名未经治疗的非小细胞肺癌患者的对照组的肿瘤自行消退进行了比较。提出的病理反应三级分级系统包括I级(无或仅轻度肿瘤消退)、IIA级(肿瘤明显但不完全消退，存活肿瘤组织占10%以上)、IIB级(小于10%的存活肿瘤组织)和III级(无存活肿瘤组织的肿瘤完全消退)。病理反应为IIB级和III级的患者比肿瘤消退为I级或IIA级的患者的生存期要长得多。在随后的研究中，作者改进了肿瘤消退的分级标准，并将I级定义为无肿瘤消退或仅定义为自发的肿瘤消退，将II级定义为治疗诱导的肿瘤消退，IIA为残留超过10%的肿瘤细胞，IIB为残余小于10%的肿瘤细胞，III级定义为完全肿瘤消退。作者还发现，除了完全切除肿瘤外，治疗诱导的肿瘤消退，仅残留10%的存活肿瘤组织对于改善长期结果至关重要。尽管随后很多试验对此提出质疑，认为NSCLC患者新辅助化疗后残留的活肿瘤细胞百分比与预后无关。肺鳞癌对新辅助化疗的反应明显好于腺癌，存活肿瘤的中位数百分比分别为40%和60%，主要病理缓解的临界值分别为26%和12%。2017年美国病理学家学会仍推荐mPR可以作为肺癌新辅助治疗临床试验的研究终点。 因为免疫检查点抑制剂近些年才用于NSCLC的新辅助治疗，目前结果大多来源于I/II 期临床试验。免疫单药新辅助治疗mPR在19%-45%之间，免疫联合新辅助治疗mPR波动在33%-83%。尽管该数据样本量较小，未经III期临床试验检验，同时mPR与无疾病进展生存期和总生存期的关系尚需进一步确认。至少我们可以观察到较高的mPR率及手术切除率。在日常免疫新辅助治疗中，我们可以收集更多的标本，进行进一步的探索。 综上，新辅助免疫治疗术后须由有经验的病理医生评估及报告病理缓解情况，包括主要病理缓解（mPR）率、完全病理缓解（pCR）率。 共识八：新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至一年 PD-1/PD-L1抑制剂极大的改变了晚期NSCLC的治疗格局。我国CSCO南推荐PD-L1表达阳性的驱动基因阴性的晚期NSCLC可以进行帕博利珠单抗单药治疗，至疾病进展或单药治疗至35周期（两年）停药，任何PD-L1表达状态的驱动基因阴性的晚期NSCLC可以进行帕博利珠单抗联合化疗进行四个周期的联合治疗后，进行帕博利珠单抗单药治疗至31个周期（2年）。CSCO指南也推荐对于III期不可切的NSCLC患者同期放化疗后可接受度伐利尤单抗1年的维持治疗。目前免疫新辅助术后免疫维持治疗尚无明确结论，从不进行术后免疫维持至1年免疫维持治疗不等。 结合晚期NSCLC及III期不可切除NSCLC免疫治疗经验，新辅助免疫治疗后非进展患者，术后可继续维持免疫治疗至一年。 共识九：不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导，降期后重新评估手术可能性 目前III期不可切的NSCLC标准治疗模式为同期放化疗后进行度伐利尤单抗的维持治疗。目前针对这部分患者诱导治疗后可否手术存在较多争议，尚无一个明确的推荐指南。ESPATUE研究显示，部分Ⅲ期不可切除的患者经诱导化疗或放化疗后获益，T、N 分期明显降期，转变为可手术切除，降期率达44%，但手术切除和根治性放化疗比较，尽管术后PFS 和OS 没有增加，但亚组分析显示选择性患者（T3N2，T4N0-1）有明显的长期生存获益，尤以ⅢB（T4N0-1）显著。尽管免疫新辅助治疗研究尚不充分，但NADIM研究表明III期（N2 or T4N0/N1）患者术前进行4个周期的纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗，降期率可达90.2%，按计划手术率达89.1%，mPR率更是高达83%，表明该部分患者进行免疫联合化疗的诱导治疗可能转换为长期生存获益。综上，不可切除的局部晚期非小细胞肺癌可考虑尝试免疫治疗和/或化疗诱导，降期后重新评估手术可能性。

一、在卵巢上皮性癌治疗过程中是否可以重复使用PARP抑制剂？ 推荐1.0：目前，在治疗卵巢上皮性癌过程中不推荐重复使用PARP抑制剂。应考虑在每例具体患者治疗周期中使用PARP抑制剂的最佳时间；鼓励参与临床试验。解读：目前PARP抑制剂应用于卵巢癌患者主要在于3个阶段，即初治治疗后的一线维持治疗、复发治疗后的二线维持治疗和≥3线化疗患者的治疗。“PARP抑制剂重复治疗”问题的提出实际上是PARP抑制剂用于哪个阶段获益最佳的问题。从最近的临床试验获益以及卫生经济学和科学的不断发展、新的治疗手段层出不穷、尽量延长无铂间期、增加铂敏感复发患者比例等多方面综合考虑，在未有高质量证据出现之前，笔者推荐对于有BRCA突变或HRD阳性患者，PARP抑制剂首选用于一线维持治疗。对于BRCA野生型和HRD阴性患者，推荐PARP抑制剂用于二线维持治疗或后线治疗。二、哪些新诊断卵巢上皮性癌患者推荐使用PARP抑制剂？a.哪些组织学类型的卵巢上皮性癌推荐使用PARP抑制剂？b.哪些生物标志物亚型推荐使用PARP抑制剂？ 推荐2.0：不推荐PARP抑制剂用于早期（Ⅰ~Ⅱ期）卵巢上皮性癌的初始治疗，因为缺乏足够的证据支持在该人群中使用PARP抑制剂。推荐2.1：新诊断Ⅲ~Ⅳ期高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌患者，经一线含铂化疗达到CR/PR后应给予PARP抑制剂奥拉帕利（胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变患者）或尼拉帕利（所有患者）维持治疗。奥拉帕利剂量为300mg，每隔12h口服，持续2年；尼拉帕利剂量为200~300mg，每日1次口服，持续3年。某些患者可以考虑延长维持治疗时间。推荐2.2：奥拉帕利联合贝伐珠单抗可用于胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变，和（或）经Myriad myChoice CDx检测为基因组不稳定的Ⅲ~Ⅳ期、高级别浆液性癌或子宫内膜样卵巢癌、在初始化疗联合贝伐珠单抗后CR/PR患者的维持治疗。推荐2.3：目前暂不推荐化疗联合维利帕利治疗并在疾病缓解后继续使用维利帕利进行维持治疗。没有数据表明此方法比单独使用PARP抑制剂维持治疗效果更优、等效或更低毒性。三、复发性卵巢上皮性癌是否推荐PARP抑制剂单药治疗？如果是：a.在哪些情况下（如：用于复发性卵巢癌二线维持治疗或治疗）？b.使用剂量和持续时间？推荐3.0：无论BRCA突变状态如何，PARP抑制剂单药二线及多线维持治疗可用于以前未用过PARP抑制剂的铂敏感复发性卵巢上皮性癌患者。治疗将持续至疾病进展或已经过减量和最好的支持治疗仍不能耐受毒性反应时终止。解读：当然，BRCA突变状态和HRD状态对于判断PARP抑制剂的获益大小是有帮助的。不论是用于维持治疗还是治疗，PARP抑制剂获益大小一般依次为：BRCA突变＞HRD阳性＞HRD阴性。推荐3.1：PARP抑制剂可用于治疗以前未用过PARP抑制剂、胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变的复发性卵巢上皮性癌患者。推荐3.2：PARP抑制剂单药可用于治疗以前未用过PARP抑制剂、Myriad myChoice CDx检测提示存在基因不稳定性、含铂化疗6个月后复发的卵巢上皮性癌患者。 推荐3.3：不推荐PARP抑制剂治疗BRCA野生型或铂耐药复发性卵巢上皮性癌患者。四、是否存在某些特定情况推荐PARP抑制剂联合化疗或其他靶向药物？ 推荐4.0：在非临床试验的情况下，PARP抑制剂不推荐与化疗、其他靶向药物或免疫治疗药物联合使用。鼓励患者参与临床试验。五、临床医生如何处理各种PARP抑制剂的特定毒性？ 推荐5.0：贫血：a.应密切监测需要通过输血来缓解症状和（或）血红蛋白水平＜80g/L的患者。如果反复出现贫血，应减少PARP抑制剂的剂量以避免多次输血。b.进行性贫血患者可以依据ASCO指南、医生和患者意愿使用生长因子。 推荐5.1：中性粒细胞减少症：a.生长因子不适用于日常使用PARP抑制剂的患者。b.4级中性粒细胞减少症持续5~7d或伴有发热患者应中断治疗，直至感染和中性粒细胞计数恢复正常，再次使用PARP抑制剂可减量。中断治疗期间可以使用生长因子支持治疗。 推荐5.2：血小板减少症：a.血小板减少症最常见于尼拉帕利。使用尼拉帕利应根据体重和血小板计数从200mg开始调整起始剂量。b.减量后仍出现持续性血小板减少或严重出血者应停止使用PARP抑制剂（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。 推荐5.3：持续血细胞减少症：a.药物中断后仍出现持续血细胞减少症患者应评估与治疗相关的骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。 推荐5.4：恶心：a.许多患者在完成治疗的第1个周期后恶心症状会快速减轻。b.持续恶心需要每天止吐干预，导致体力状态下降和（或）导致体重减轻5％以上者，应进行药物减量（证据类型：非正式共识、利大于弊；证据质量：不足；推荐强度：中等）。 在使用PARP抑制剂过程中，我们在考虑疗效的同时，也需注意防止出现严重的不良反应和进行恰当的处理，表1列出了各种PARP抑制剂的不良反应，表2列出了PARP抑制剂剂量调整方案，供同行参考。PARP抑制剂是近年来卵巢上皮性癌治疗领域的最重要进展，大多数晚期卵巢癌将从PARP抑制剂的维持治疗或治疗中获益。ASCO指南是迄今为止最新、最全面、最实用的卵巢癌PARP抑制剂应用指南，该指南简明扼要、针对性强、观点明确，对PARP抑制剂的临床应用有很强的指导意义。目前，PARP抑制剂已在胚系或体系BRCA1/2基因致病或可能致病突变、HRD阳性、铂敏感复发性卵巢癌患者的一线、二线维持治疗和后线治疗取得明显效果，但在BRCA1/2野生型、HRD阴性和铂耐药复发的卵巢癌患者仍未获显著疗效。卵巢癌治疗前路荆棘，任重道远。

一、NCCN指南总结l 治疗总原则 手术+辅助化疗是主要治疗方式 所有期别患者均需接受化疗l 手术总原则 手术方式为系统分期手术或卵巢癌细胞减灭术 不推荐保留生育功能 系统分期手术中淋巴结切除的意义在于分期，并不改善预后l 化疗总原则 Ⅰ期化疗3-6疗程，Ⅱ期以上至少6疗程 化疗方案与其他上皮性卵巢癌相同 总体对化疗不敏感二、临床-病理学特点l 亚洲人常见、易栓美国4-9.5% VS 日本20-25%日本患者VTE发生率16.4%血栓事件最高40%，2倍于上皮性癌l 早期和年轻患者多见中位年龄55岁FIGO Ⅰ-Ⅱ期占50%以上l 与内异位症关系密切25-58%合并内异症30%起源于内异症内异症可能是癌前病变l 难治初治时多数即对铂类耐药铂耐药性复发对化疗的缓解率1%l 免疫组化重要WT-1(-)，雌激素受体（-）HNF1-b（+），NapsinA(+)l 分子学改变独特P53和BRCA突变率低ARID1A突变率高，达46%PIK3CA突变率高，达33%免疫抑制状态异常显著

一、定义腺样囊性癌（ACC）：是一种由上皮细胞和肌上皮细胞组成，具有管状、筛状和实体等不同形态结构的基底样细胞肿瘤。l 约占头颈部恶性肿瘤1%l 约占涎腺肿瘤10%l 小涎腺、大涎腺恶性肿瘤中最常见l 还可以发生在泪腺、乳腺、气管、前列腺、女性生殖道、皮肤等二、病理分型：大部分为混合型l 管状型l 筛状型l 实体型（实体成分＞30%）三、生物学特点 l 生长较慢，但无包膜，侵袭性很强，浸润范围往往超出肉眼看到的范围l 易侵犯神经，而且沿着神经逆向蔓延至颅内，可以呈现跳跃性，不连续l 易发生血行转移，远处转移率35-40%，常见转移部位：肺l 区域淋巴结转移少见，约9-20%l 对放射治疗中度敏感四、ACC治疗原则1、原则可手术的：首选手术切除+术后放疗；不可手术的，局部广泛期：根治性放疗；远处转移：个体化治疗，局部放疗不可缺少2、即使有远处转移，原发灶仍可积极处理l 腺样囊性癌除实性型以外，一般生长缓慢，肺部转移灶也进展缓慢，患者可以长期带瘤生存l 推荐原发灶手术或者放射治疗l 肺寡转移，如果原发灶可以得到根治，仍可考虑转移灶的手术治疗或者放疗3、腺样囊性癌的放疗l 术后放疗：切缘（+）或者近切缘；神经/脉管侵犯；T分期晚；LN(+)l 根治性放疗（无法手术或者拒绝手术）l 靶区范围要规范：瘤床，支配神经走行（受累神经寻根溯源靶区勾画法），淋巴引流区l 剂量：可见肿瘤≥66Gy，预防56-60Gy4、腺样囊性癌的化疗国内研究者普遍认为：化疗对ACC几乎无效，化疗反而降低ACC生存5、靶向治疗l 目前上市的进口靶向药物对ACC几乎无效l 关于抗VEGF药物：艾坦或安罗替尼 对于部分ACC有效，但要掌握用药时机，不主张早期介入使用，警惕耐药后的报复性生长

随着PD-1抗体药物的普及，早期、中期和晚期癌症患者都可以考虑使用免疫治疗药物。跟靶向药不同，免疫治疗药物一旦起效，有长期生存甚至临床治愈的可能，这也是免疫药物最吸引人的地方。目前，多种临床数据表明：PD-1这类免疫治疗药物，越早使用，临床获益越大。1、早期患者：手术前、手术后还是复发后？复发对于可手术的早期患者，PD-1抗体可以在手术前用（新辅助免疫治疗），也可以在手术后用（辅助免疫治疗），到底怎么选？关于这个问题，咚咚已经多次做过科普，多项临床数据表明：相比于手术之后的辅助治疗，术前新辅助治疗可以延长生存期。而对于已经手术切除的患者，把PD-1抗体作为辅助治疗，和等到疾病复发转移以后再用PD-1抗体，哪个生存期更长，近期也有大数据来支持：术后辅助的患者生存期更长。2019年底，法国的RachaelBatteson教授进行了一项汇总研究，比较了用PD-1抗体作为手术后辅助治疗和等到复发以后再用PD-1抗体治疗的病人临床数据，汇总在一起，做了一个数学模型分析：早用PD-1抗体可以将手术切除的3期恶性黑色素瘤患者的复发转移风险下降46%，更重要的是可以将长期生存率（临床治愈率）提高32%。在另外一个近千人参与的用CTLA-4抗体Yervoy药辅助治疗对比晚用Y药的临床试验中，早用Y药这一组，生存曲线的平台期明显高于晚用Y药这一组，具体如下：2、中晚期患者：越早越好中晚期的实体瘤患者，假如要用PD-1抗体，到底是一线使用还是二线、三线替补上去使用，答案同样很明确：肺癌、肾癌、恶性黑色瘤、肝癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中，PD-1抗体单用或者联合化疗或者联合抗血管生成药物，均已经成为一线治疗的标准方案，之所以成为一线治疗的标准方案，正是由于早用相比于晚用这一组，明显延长中位总生存时间。比如在Keynote042研究中，无EGFR、ALK突变的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者，一组是一线就接受帕博利珠单抗药，另一组是先接受化疗、化疗失败后允许应用帕博利珠单抗（等于说这一组其实是后用），1274例患者参与了该临床试验，最终证实：先用免疫治疗这一组，中位总生存时间明显更长，从12.1个月延长到了16.7个月。后？

本文原文是今年9月份发表在ALIMENT PHARM THER/ALIMENTARY PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS杂志上的一篇专家共识，该杂志中科院分区为胃肠肝病学2区，药学1区，IF（2019）=7.515，通讯作者是国立台湾大学医院临床医学研究所Jia-Horng Kao教授。背景:在全球范围内，慢性乙型肝炎(CHB)是一个主要的公共卫生问题。及时有效的治疗可以防止疾病发展为肝硬化，降低肝细胞癌(HCC)的风险。目前，东亚地区对慢性乙型肝炎的临床管理尚无共识。目的:建立基于谷丙转氨酶(ALT)水平、乙肝病毒(HBV)脱氧核糖核酸(DNA)水平、肝硬化和HCC风险评分的慢性乙型肝炎启动治疗东亚专家意见。方法:与来自东亚的10位专家在线召开会议，讨论ALT、HBV DNA、肝硬化和HCC风险评分。回顾了最新国际指南中CHB治疗的适应症。总结一致意见，为CHB治疗的开始提供建议。结果:（a）对于HBV DNA≥2000IU /mL、ALT≥1×正常上限(ULN)的CHB患者，推荐抗病毒治疗;(b) HBV DNA≥2000IU /mL, ALT ＜ 1×ULN且≥F2纤维化和/或≥A2坏死性炎症;(c)肝硬化和HBV DNA检测;或(d) HBV DNA≥2000IU /mL, ALT ＜1×ULN且有肝硬化或HCC家族史、肝外表现或年龄＞40岁。如果检测到HBV DNA水平，肝硬化和/或HCC患者无论ALT水平如何都应接受治疗。对于至少有两种HCC危险因素的CHB患者，建议每隔3个月进行抗病毒治疗或密切监测。结论:这些专家建议将有助于东亚地区日常临床实践的新标准。专家推荐意见：1. 对于HBeAg阳性或HBeAg阴性伴HBV DNA≥2000IU /mL和ALT≥1×ULN的患者，建议抗病毒治疗。2. HBeAg阳性或HBeAg阴性伴HBV DNA≥2000IU /mL但ALT ＜1×ULN，如果出现明显的纤维化(≥F2)和/或明显的坏死性炎症(≥A2)，建议抗病毒治疗。3.对于HBeAg阳性或HBeAg阴性的肝硬化患者并能检测到HBV DNA水平，无论ALT水平如何，建议抗病毒治疗。4. HBeAg阳性或HBeAg阴性伴HBV DNA≥2000IU /mL但ALT ＜1×ULN，对于一级家族史有肝硬化、HCC、肝外症状或年龄40岁的患者，可考虑抗病毒治疗。5. 首选的谷丙转氨酶临界值为男性30 U/L，女性19 U/L。临床医生应该认识到，一些CHB患者可能有其他原因的ALT升高(如代谢相关脂肪肝，过量饮酒和药物性肝损伤)。6. 治疗决策可以基于非侵入性检测的显著纤维化(如APRI≥1.5,FIB-4≥3.25，瞬时弹性成像肝脏硬度≥8 kPa)7. 瞬态弹性成像在ALT＞5×ULN，活动性充血性心力衰竭，胆道梗阻或存在其他影响检查结果准确性情况的患者中不应被考虑。8. 对于持续ALT正常的患者，应在3年或更长时间内重复进行无创纤维化检测。9.对于临床怀疑有其他肝脏疾病或无创肝纤维化试验结果不可靠或不确定的患者，可考虑肝活检。根据目前的实践指南，基于HBV DNA水平和谷丙转氨酶(ALT)的二维决定用于无肝硬化或晚期肝纤维化的CHB患者的初始治疗。10.需要一种新的基于准确评估大范围HBV DNA水平与HCC风险之间相关性的HCC风险预测模型，来指导目前不适合治疗的CHB患者适当延长治疗适应症。11. 对于至少有两种HCC发展危险因素的CHB患者，建议每隔3个月进行抗病毒治疗或密切监测。未经治疗的CHB患者的HCC风险评分表参考文献：Kao J-H, Hu T-H, Jia J, et al. East Asia expert opinion on treatment initiation for chronic hepatitis B. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020;52:1540–1550.

先看一下国内指南（慢性乙型肝炎防治指南）抗病毒指南适应症，指南中明确指出抗病毒需同时满足以下两个条件，①HBeAg阳性患者的病毒载量拷贝达到10的5次方（HBV DNA＞20000 IU/ml）、HBeAg阴性患者的病毒载量拷贝达到10的4次方（HBV DNA＞2000 IU/ml）；②要求ALT水平达到正常值上限的2倍。如果对于HBV DNA一直阳性、但病毒载量和ALT水平却达不到上述治疗标准的患者，如果有以下几种情况，疾病进展的风险也是比较大的，需要考虑抗病毒治疗：1）如果患者年龄大于30岁，ALT水平处于正常值上限1倍至2倍之间，需要考虑做肝活检或者其他的无创检查，明确判断肝脏是否出现了纤维化，决定是否要抗病毒治疗；2）如果检查发现患者的肝脏有2级以上的炎症或纤维化，特别是肝纤维化2级以上，需要考虑抗病毒治疗；3）如果患者有肝硬化或肝癌的家族史，不用考虑病毒载量和转氨酶水平，最好能积极检查明确病情，尽早进行抗病毒治疗！再看一下欧洲肝脏研究协会（EASL）指南（2017年版），EASL指南明确地列出了5个适应证：①所有HBeAg阳性或阴性CHB（chronic hepatitis B）患者，如果HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（upper limits of normal,ULN）和/或肝脏中度炎症坏死或纤维化，应该接受治疗。②代偿期或失代偿期肝硬化患者只要血清中检出HBV DNA，无论ALT水平高低，均须要治疗。③HBV DNA＞20 000 IU/ml、ALT＞2×ULN的患者，无论肝纤维化程度，应该开始治疗。④HBeAg阳性慢性HBV感染患者，如果ALT水平持续正常，HBV DNA水平较高，年龄＞30岁，无论肝组织学病变严重程度，可以给予治疗。⑤HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染，有HCC或肝硬化家族史，且有肝外表现的患者，即使不满足典型的治疗适应证，也可以给予治疗。对比我国指南，可以发现EASL新指南对于抗病毒治疗的适应证明显放宽：①不再根据HBeAg阳性或阴性来对HBV DNA水平提出要求；②我国指南治疗起始时要求ALT持续升高≥2×ULN，EASL新指南指出只要HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞ULN，均应该接受治疗；③我国指南对于ALT持续正常，年龄＞30岁，建议行肝活组织检查或无创性检查后决定是否治疗，而EASL新指南指出HBeAg阳性慢性HBV感染患者，ALT水平持续正常，HBV DNA水平较高，年龄＞30岁，即可以给予治疗；④我国指南对于ALT持续正常，且伴有肝硬化或HCC家族史的患者，建议行肝活组织检查或无创性检查后决定是否治疗，而EASL新指南指出有HCC或肝硬化家族史，同时有肝外表现的慢性HBV感染者，即使不满足典型的治疗适应证，均可以给予治疗。考虑到指南大多落后于临床观察，以及长期的慢性乙肝导致肝硬化及肝癌的治疗比较棘手且经济负担较大，笔者更倾向于EASL指南。简单总结如下抗病毒治疗的适应症：（1）：慢性乙肝患者如果HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（upper limits of normal,ULN）和/或肝脏中度炎症坏死或纤维化。（2）：乙肝肝硬化患者只要检测出HBV DNA都应抗病毒；（3）：HBV DNA＞20 000 IU/ml、ALT＞2×ULN的患者；（4）：年龄大于30岁的HBeAg阳性的慢性乙肝病毒感染者，只要HBV DNA水平高，就可以给予抗病毒治疗；（5）：有肝硬化或者肝癌家族史的慢性乙肝感染者。因此，若想了解是否需要抗病毒，除了详细了解病史，更需要做乙肝两对半，血清乙肝病毒DNA，肝功能，肝脏超声（必要时肝脏穿刺）检查；不能单单从某一项检查结果进行下结论。参考文献：（1）European Association for the Study of the Liver.EASL 2017clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection［J］.J Hepatol,2017.（2）《2017年EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》要点解读.传染病信息2017,30(3):129-132.